กัลยา โสภณพนิช เป็นที่รู้จักกันกว้างขวางขึ้น เมื่อลงรับสมัครผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร เมื่อ ปี พ.ศ. 2543 ในนามผู้สมัครอิสระ ไม่สังกัดพรรคการเมือง ได้เบอร์ 4 แม้ไม่ได้รับการเลือกตั้ง แต่ก็ได้รับความนิยมจากชาวกรุงเทพมหานครพอสมควร ได้คะแนนมาเป็นลำดับที่ 5 ต่อมาเข้าเป็นสมาชิก พรรคประชาธิปัตย์ ลงสมัครเป็น ส.ส.ระบบบัญชีรายชื่อ ในการเลือกตั้งปี พ.ศ. 2544 และพ.ศ. 2548 ต่อมาในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรในประเทศไทย พ.ศ. 2550 ได้ลงสมัครส.ส.กรุงเทพมหานคร เขต 8 (สวนหลวง ประเวศ บางนา พระโขนง) สังกัดพรรคประชาธิปัตย์ ชนะการเลือกตั้ง และเป็นรัฐมนตรีเงาว่าการกระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี[2] ต่อจากนั้นได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีในรัฐบาลนายอภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ ภายหลังได้มีการปรับคณะรัฐมนตรีในช่วงเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2553 ทำให้ ดร.คุณหญิงกัลยา ถูกปรับออกจากตำแหน่งรัฐมนตรี [3]

และในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 ได้ลงสมัคร ส.ส. ในระบบบัญชีรายชื่อ ลำดับที่ 7[4] และได้รับเลือกตั้งอีกสมัย รวมถึงในปี พ.ศ. 2562 อีกด้วย[5]

กัลยา โสภณพนิช เคยดำรงตำแหน่งกรรมการสภาที่ปรึกษาพรรคประชาธิปัตย์[6] และเป็นประธานสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรของพรรคประชาธิปัตย์ด้วย ปัจจุบัน คุณหญิงกัลยา โสภณพนิช ดำรงตำแหน่ง รองหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์

สมาชิกสภาผู้แทนราษฎร

ดร.คุณหญิงกัลยา โสภณพนิช เป็น สมาชิกสภาผู้แทนราษฎรทั้งระบบบัญชีรายชื่อและระบบแบ่งเขต จำนวน 5 สมัย คือ

1. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2544 เป็น สภาผู้แทนราษฎรไทย ชุดที่ 21 ระบบบัญชีรายชื่อ
2. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2548 เป็น สภาผู้แทนราษฎรไทย ชุดที่ 22 ระบบบัญชีรายชื่อ
3. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2550 เป็น สภาผู้แทนราษฎรไทย ชุดที่ 23 ระบบแบ่งเขต กรุงเทพมหานคร
4. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2554 เป็น สภาผู้แทนราษฎรไทย ชุดที่ 24 ระบบบัญชีรายชื่อ
5. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2562 เป็น สภาผู้แทนราษฎรไทย ชุดที่ 25 ระบบบัญชีรายชื่อ